特应性皮炎的发病机制、诊断标准与治疗

特应性皮炎的发病机制、诊断标准与治疗特应性皮炎的发病机制、诊断标准与治疗特应性皮炎（atopicdermatitis）又名“异位性湿疹”、“遗传过敏性皮炎”等，是一种具有与遗传过敏素质密切相关的皮肤炎症性疾病，多见于儿童和青少年。

特征是皮肤瘙痒，皮疹多形性并伴有渗出倾向。

除具有湿疹的临床表现外，还具有以下四个特点：

①有容易患哮喘、过敏性鼻炎、湿疹的家族倾向；

②对异种蛋白过敏；

③血清中IgE增高；

④血液中嗜酸粒细胞增多。⑴⑵[病因及发病机制]目前对特应性皮炎的病因与发病机制尚未完全阐明，可能与遗传因素、免疫因素、环境因素等因素有关。

（一）病因

1．遗传因素特应性皮炎具有明显的家族聚集倾向，若双亲中一方患病，子女发病风险增加2倍；若双亲均患病，子女发病风险增加3倍。双生子研究显示单卵双生子和双卵双生子患病一致率分别为72%~86%和21%~23%。⑶⑷大量资料显示特应性皮炎不是简单的显形或者隐性遗传，而是多基因遗传。

目前研究多从某些侯选基因出发，且多集中于表达皮肤免疫系统如细胞因子或细胞表面受体或调控IgE产生等成分的基因。特应性皮炎的侯选基因包括FcεRI和Th2细胞因子。FcεRIβ基因的变异可能对IgE产物起调节作用。Lee等认为特应性皮炎的易感区域位于染色体3q21⑸，该区域编码共刺激信号CD80和CD8

6，可调节T细胞介导的免疫反应。Cookson等将特应性皮炎定位于染色体1q2

1、17q25和20p⑹,其中1q21包含一系列调节表皮分化的基因。Beyer等发现特应性皮炎连锁在染色体13q12-q14和5q31-q33⑺。Bradley等将特应性皮炎定位在3p22-p2

4、18q21⑻。

Soderhall等将特应性皮炎定位在14q11、11q13和5q31-33⑼，其中11q13是IgE高亲和力受体Iβ链基因位点。

2．环境因素（1）卫生假说目前，关于特应性疾病在发达国家发病率逐年升高的现象，有学者认为与卫生条件、抗生素的广泛应用有关，即所谓的卫生假说（hygienehypothesis）。

该假说认为由于发达国家公共卫生事业的发展，使得居民自幼从居住环境中感染病原微生物的几率减小，微生物刺激机体产生免疫应答的几率亦随之减小，进而导致机体免疫自稳失衡，产生以Th2型反应为主的免疫状态，使得居民更易患变态反应性疾病⑽，因此早期感染或暴露在有微生物来源的环境可降低特应性皮炎的发病风险。

但亦有研究显示早期显著的临床感染反而与特应性皮炎发病风险升高有关⑾。

(2)变应原包括吸入性变应原（屋尘螨、花粉等）、食物、动物皮毛、日常接触的化学物质⑵、感染性变应原等。

食物作为变应原可诱发特应性皮炎，研究发现69%重度特应性皮炎和53%中度特应性皮炎患儿对食物过敏⑿.90%的食物变应原见于鸡蛋、牛奶、花生、大豆及小麦，其中又以鸡蛋最为常见⒀。约1/3对食物过敏的儿童特应性皮炎在1~3岁可逐渐失去对食物的超敏反应性，其预后主要取决于致敏食物的种类、特异性IgE水平、患者禁食的依从性。

3岁以后患儿通常对食物过敏原耐受，开始对屋尘螨、花粉动物皮屑等吸入物过敏。以吸入物在特应性皮炎非皮损区行斑贴实验，30%~50%患者出现湿疹样皮损。在感染性变应原中，金黄色葡萄球菌（金葡菌）作为最常见的致病菌，在特应性皮炎致病机制中的作用及地位最为人关注。

90%以上的特应性皮炎患者皮损中能检测到葡萄球菌，许多研究表明葡萄球菌促进皮肤炎症主要是通过释放一组已知为超抗原的毒素，这些毒素能引起T细胞及巨噬细胞的激活。

50%以上特应性皮炎患者皮损中的葡萄球菌可释放肠毒素A和B，大多数特应性皮炎患者血中可检测到针对皮肤表面葡萄球菌毒素的特异性IgE抗体⒁，特应性皮炎的严重程度与IgE抗超抗原抗体间存在相互促进作用。（3）季节，温度，精神和职业等因素约60%~90%的患者受季节影响，一般冬重夏轻。冷、热及环境气候的急剧变化，突然大量出汗亦可为恶化或诱发因素。接触羊毛、纺织品、粉尘和高温作业的职业发病率较高（

1，2）。3.免疫因素特应性皮炎患者皮肤屏障功能受损，使得自身抗原的暴露成为可能。自身抗原能激发特应性皮炎患者的速发变态反应，并能激活白细胞使其增殖。

自身抗原与某些环境变应原在结构和功能上均有相似之处，且重度特应性皮炎患者血清中常可同时检测到多种抗环境变应原的特应性IgE，推测自身抗原的产生可能是由外来抗原致敏后所诱发。

（二）发病机制

1．免疫球蛋白异常大量AD患者的血清证实了抗IgE自身抗体的存在，而在正常人中则很少出现。根据以前的报道，大于50%或80%的AD患者存在抗IgE抗体。这种抗IgE抗体的存在能导致血清总IgE水平的升高。由于纯化血清中抗IgE抗体仍有一定的难度，且在临床前动物模型和实验室细胞模型中IgE和抗IgE抗体形成的免疫复合物浓度很低，因此尚不能准确地确定抗体的生物活性⒂⒃。

临床观察发现:有些AD患者存在低水平IgE仍表现IgE的自身反应性，而有些高IgE水平的患者则未出现IgE自身反应性。并且那些存在IgE自身反应性的AD患者常存在严重的皮损，而且随病情的恶化IgE的自身反应性增强⒄⒅，因此有人提出IgE的反应性与疾病的活动性有关⒆。

IgE在导致AD皮肤炎症中起多种作用。AD患者接触、食入或吸入过敏原后，过敏原吸附在肥大细胞表面IgE分子，导致肥大细胞在15～60min内释放各种介质、细胞因子、白细胞趋化因子等到局部，引起红斑和瘙痒等表现，这称为IgE依赖的皮肤早发相反应(early-phasereaction，EPR)。

EPR后3～4h，即进入IgE依赖的迟发相反应(1ate-phasereaction，LPR)，此时使毛细血管内皮细胞表达白细胞粘附分子，随后伴有嗜酸粒细胞、中性粒细胞和单一核细胞浸润，前两者于LPR发生后6～8h达高峰，而单一核细胞于LPR发生后24～48h达高峰。

这些浸润细胞其I1-3、IL-4、IL-5等mRNA表达增强，而IFNrmRNA表达无显著变化，提示由IgE依赖的LPR所介导的T细胞反应属Th2型。这一反应过程是炎症细胞在局部增多的启动环节。

IgE介导的抗原递呈被认为在AD发病中起关键作用，抗原递呈细胞(APC)在皮肤中主要是朗格汉斯细胞，其表面存在3种IgE受体。

在特异性IgE介导下，APC将抗原递呈给T细胞使之能力增加达100倍，这一效应称为“抗原集中”或“强化的抗原递呈”促进免疫反应。T细胞激活后，可以促进特异性B细胞产生大量的特异性IgE，后者又反过来促进APC抗原递呈功能。

除朗格汉斯细胞之外，还存在一种免疫表型和超微结构均不同于其他细胞的炎症性树突状表达细胞(IDEC)。其可协同朗格汉斯细胞功能，并作为一种前炎症细胞，与EOS共同介导Th2反应向Thl转化⒇。巨噬细胞表面同样存在IgE受体，尤其是低亲和力IgE受体(FeERI)。

特异性IgE可以借FcERI与巨噬细胞粘附，使巨噬细胞激活并释放白三烯、血小板活化因子、IL_1和TNF，从而促进炎症反应。

另外，约有7%患者特别是年轻者有IgA缺陷。

Taylor指出，在有家族异位性表现的婴儿中，出生3个月时IgA有暂时降低，以后至1岁时升高至正常范围。他推测婴儿早期IgA的缺陷，使黏膜对食入或吸入性抗原无保护作用。多数抗原的吸收是通过婴儿肠道黏膜进入体内，刺激产生大量IgE，从而产生异位性状态⑴。

2．超抗原超抗原(superantigen)是指一类可与APC上MHCⅡ类分子和T细胞受体(TCR)Vp区结合而刺激T细胞活化增殖的抗原。

超抗原具有以下特征：不需在APC内处理，而以完整的蛋白质分子与MHCⅡ类分子结合成复合物；非MHC限制性，即虽需要MHCⅡ类分子呈送给T细胞，但T细胞不受MHC限制；TCRvβ特异性。超抗原可以刺激T细胞产生大量细胞因子，也可激活自身反应性T细胞，参与某些变态反应性疾病发生。

超抗原还可以增加B7-2的表达和IgE的产生，诱导嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒，释放组胺，从而加重瘙痒等症状。临床上发现，AD可因皮肤真菌、细菌、病毒感染恶化。

3．Th1/Th2失衡AD患者外观正常的皮肤和急性皮损中的T细胞以及循环T细胞均呈现IL一4、IL一5、IL一13表达增高和IFN一γ表达降低，AD皮损中IL-10mRNA亦呈高表达。近来研究提示，Th2型和Th1型细胞因子与AD皮损发生关系密切，不同时期及不同程度的皮损中细胞因子表达水平有差别。

比较发现，AD非皮损区表达IL一4和IL一12数量增多。

而表达IL一5和IFN一γ数均未增加；

急性和慢性炎症皮损表达IL一4、IL一5和IL一13细胞数显著高于正常人。慢性期皮损中IL一4和IL一13表达细胞数相对于急性期较少。

而IL一5和IFN一γ表达细胞数增加。提示在AD不同时期，Th细胞反应不

一，急性期以Th2为主,慢性期则Th1反应明显增强。

研究表明，导致Thl／Th2极化的因素包括：抗原剂量、种类、给予途径、与TCR的结合能力、遗传背景因素和体内当时的激素水平等。在鼠表皮致敏AD模型中，证实搔抓会诱导Th1型向Th2型转化。

此外，在婴幼儿期如果感染次数减少或缺乏Thl极化信号(如外毒素)，将会导致13后倾向于发生以Th为主的变态反应。

另外，细胞因子信号抑制基因(Suppressorsofcytokinesignalling，SOCS)-3和SOCS-5则通过负向调节IL-12受体和IL-4受体介导的信号传导来分别调控Th2和Thl细胞分化。

Txk是无受体的酪氨酸激酶Tec家族的一员，仅在Thl和Th0中表达，是Thl特异性转录因子，可直接激活IFN-γ基因表达。Arakawa等通过半定量RT-PCR发现AD外周血单个核细胞在无任何刺激下GATA-3和SOCS-3mRNA水平升高，TxkmRNA水平下降。

此外，外周血中CLA+CD45RO+记忆／效应T细胞高度表达Fas和Fas配体，尤其是Thl细胞，进行活化-诱导细胞死亡，使